U 2–8% pacjentów dorosłych choroba ta ma przebieg ciężki. Cechą charakterystyczną AZS o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego są bolesne zmiany pojawiające się na skórze, na dużych lub wrażliwych częściach ciała, które mogą obejmować ponad 50% jego powierzchni.

Typowymi dla atopowego zapalenia skóry objawami są: suchość, pękanie, zaczerwienienie i łuszczenie się skóry i pogrubienie naskórka (liszajowacenie). W fazie zaostrzenia, oprócz zaczerwienienia i suchości pojawiają się pęcherzyki, które mają tendencję do powiększania się i pękania, a sącząca się z nich wydzielina tworzy strupki. Zmiany najczęściej lokalizują się na zgięciach łokciowych i kolanowych, na twarzy i szyi, ale mogą obejmować całe ciało.

Chorobie towarzyszy bardzo silny, uciążliwy świąd skóry, w wyniku którego pacjenci doznają znacznego pogorszenia jakości życia, głównie z powodu deficytu snu i związanych z nim zaburzeń emocjonalnych. Aż 79% pacjentów z AZS cierpi na bezsenność, a 84% ma trudności z zasypianiem.

Ciągłe drapanie swędzącej skóry uszkadza ją i zwiększa ryzyko infekcji. Chorzy z AZS mają skłonność do nawrotowych zakażeń bakteryjnych skóry.

Dodatkowo u 72% osób z AZS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego występują inne atopowe choroby współistniejące, których podłożem jest ten sam proces zapalny. Są to np.: astma oskrzelowa, polipy nosowe, alergiczny nieżyt nosa, alergiczny nieżyt spojówek, alergia pokarmowa oraz przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok przynosowych.

Atopowe zapalenie skóry to choroba całego organizmu, dlatego do AZS powinno się podchodzić holistycznie i rozpoznawać zarówno zmiany skórne, jak i schorzenia poza skórne, które mogą towarzyszyć chorobie.